A Qualidade biológica dos produtos para a saúde

Todos os dispositivos médicos, mesmo quando usados apropriadamente, apresentam um certo grau de risco para um paciente. Os fabricantes são obrigados a levar em conta os riscos e benefícios de um dispositivo. Uma ferramenta essencial para a avaliação dos riscos biológicos potenciais é a série de normas NBR ISO 10993.

saúde2Hayrton Rodrigues do Prado Filho –

A abordagem à biocompatibilidade está mudando, caminhando para uma avaliação baseada na revisão de dados científicos relevantes estabelecidos, caracterização físico-química e ensaios in vitro que deem ser realizados apenas para preencher lacunas. Todos os tipos de dispositivos, em todas as categorias, com todos os tipos de contato e suas durações do contato, exigirão uma caracterização química como um pré-requisito para a avaliação de riscos. Os dados provenientes da caracterização química devem ser avaliados toxicologicamente para elucidar a necessidade de mais testes para abordar os parâmetros biológicos relevantes para o dispositivo sob avaliação.

A NBR ISO 10993, sob o título geral Avaliação biológica de produtos para a saúde, tem previsão de conter as seguintes partes: — Parte 1: Avaliação e ensaio dentro de um processo de gerenciamento de risco; Parte 2: Requisitos de conforto dos animais; Parte 3: Ensaios para genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva; Parte 4: Seleção de ensaios para interações com o sangue; Parte 5: Ensaios para citotoxicidade in vitro; Parte 6: Ensaios para efeitos locais pós-implante; Parte 7: Residuais de esterilização por óxido de etileno; Parte 9: Estrutura para identificação e quantificação de potenciais produtos de degradação; Parte 10: Ensaios de irritação e sensibilização cutânea; Parte 11: Ensaios de toxicidade sistêmica; Parte 12: Preparação de amostra e materiais de referência; Parte 13: Identificação e quantificação de produtos de degradação a partir de produtos para a saúde poliméricos; Parte 14: Identificação e quantificação de produtos de degradação de cerâmicos; Parte 15: Identificação e quantificação de produtos de degradação de metais e ligas; Parte 16: Projeto de estudos toxicocinéticos para produtos de degradação e lixiviáveis; Parte 17: Estabelecimento de limites permitidos para substâncias lixiviáveis; Parte 18: Caracterização química de materiais; Parte 19: Caracterização físico-química, morfológica e topográfica dos materiais; e Parte 20: Princípios e métodos para ensaios imunotoxicológicos de produtos para a saúde.

A NBR ISO 10993-1 de 06/2013 – Avaliação biológica de produtos para a saúde – Parte 1: Avaliação e ensaio dentro de um processo de gerenciamento de risco descreve os princípios gerais que governam a avaliação biológica de produtos para a saúde dentro de um processo de gerenciamento de risco; a categorização geral dos produtos, com base na natureza e duração do seu contato com o corpo; a avaliação de dados relevantes existentes de todas as fontes; a identificação de lacunas no conjunto de dados disponíveis, com base em uma análise de risco; a identificação de conjunto de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica do produto para a saúde; a avaliação da segurança biológica de produtos para a saúde. Esta parte não abrange ensaios de materiais e produtos que não entram em contato direto ou indireto com o corpo do paciente, nem perigos biológicos originados de qualquer falha mecânica. Outras partes da NBR ISO 10993 abrangem ensaios específicos, como indicado na Introdução desta parte da norma.

O principal objetivo da parte 1 da NBR ISO 10993 é a proteção dos seres humanos contra potenciais riscos biológicos decorrentes da utilização de produtos para a saúde. Ela é compilada a partir de inúmeras normas internacionais e nacionais e guias relativos à avaliação biológica de produtos para a saúde. Destina-se a ser um documento de orientação para a avaliação biológica de produtos para a saúde dentro de um processo de gerenciamento de risco, como parte da avaliação geral e do desenvolvimento de cada produto.

Esta abordagem combina a análise e a avaliação de dados existentes de todas as fontes com, se necessário, a seleção e aplicação de ensaios adicionais, permitindo assim uma completa avaliação a ser feita das respostas biológicas de cada produto para a saúde, relevantes para a sua segurança em uso. Deve-se considerar que o termo produto para a saúde é amplo e pode compreender desde um material único, que pode existir em mais do que uma forma física, até um instrumento complexo ou parte de aparelho, que consiste em muitos componentes feitos de mais do que um material.

A NBR ISO 10993-1 trata da determinação dos efeitos de produtos para a saúde sobre os tecidos, principalmente de uma forma geral, mais do que uma situação tipo-produto específica. Assim, para uma avaliação da segurança biológica completa, classifica produtos para a saúde de acordo com a natureza e a duração de seu contato prévio com tecidos humanos quando em uso e indica, em matrizes, os conjuntos de dados biológicos que são julgados relevantes na consideração de cada categoria de produto.

A gama de perigos biológicos é ampla e complexa. A interação do tecido com um material constituinte sozinho não pode ser considerada de forma isolada a partir da concepção geral do produto. Dessa forma, no projeto de um produto, a escolha do melhor material no que diz respeito à sua interação tecidual pode resultar em um produto menos funcional, sendo a interação tecidual apenas uma de uma série de características que devem ser consideradas ao se fazer essa escolha.

Ao se pretender que um material interaja com o tecido, a fim de executar a sua função, a avaliação biológica precisa tratar disso. As interações teciduais que são consideradas como adversas, causadas por um material em uma aplicação, podem não ser consideradas como tal em uma situação diferente. Os ensaios biológicos baseiam-se, entre outras coisas, em métodos de ensaios in vitro e ex vivo e em modelos animais, de modo que o comportamento esperado quando um produto é usado em seres humanos pode ser julgado apenas com cautela, já que não pode ser inequivocadamente concluído que as mesmas reações teciduais também ocorrerão nestas espécies.

Além disso, as diferenças na maneira de resposta ao mesmo material entre os indivíduos indicam que alguns pacientes podem ter reações adversas, até mesmo para materiais bem estabelecidos. O papel desta parte 1 é servir como um guia para o planejamento da avaliação biológica, com base nos avanços do conhecimento científico de mecanismos básicos das respostas teciduais, a fim de minimizar a quantidade e a exposição de ensaios em animais, por dar preferência a ensaios químicos e modelos in vitro, nas situações onde estes métodos obtiveram resultados igualmente relevantes àqueles obtidos de modelos in vivo.

Não se pretende que essa norma forneça um conjunto rígido de métodos de ensaio, incluindo critérios de aprovação/reprovação, pois isso pode resultar em uma restrição desnecessária do desenvolvimento e uso de novos produtos para a saúde, ou uma sensação falsa de segurança no uso geral de produtos para a saúde. Onde uma aplicação particular permite que especialistas no produto ou na área de aplicação respectiva podem optar por estabelecer critérios e ensaios específicos descritos em uma norma vertical específica do produto.

Esta parte 1 é destinada ao uso por profissionais devidamente qualificados por treinamento e experiência, que sejam capazes de interpretar os seus requisitos e julgar o resultado da avaliação para cada produto para a saúde, levando em consideração todos os fatores relevantes para o produto, seu uso pretendido e o conhecimento atual do produto para a saúde fornecido pela revisão da literatura científica e experiência clínica anterior. O Anexo A contém uma tabela informativa que geralmente é útil na identificação de conjuntos de dados biológicos recomendados na avaliação de produtos para a saúde, de acordo com sua categoria de contato corpórea e duração da exposição clínica.

O Anexo B contém orientações para a aplicação do processo de gerenciamento de risco aos produtos para a saúde, que inclui a avaliação biológica de qualquer material ou produto para a saúde destinado ao uso em humanos, Isso deve ser parte de um programa de avaliação biológica estruturado dentro de um processo de gerenciamento de risco de acordo com a NBR ISO 14971, conforme estabelecido na figura abaixo. O Anexo B fornece orientações sobre esse processo. A avaliação biológica deve ser planejada, executada e documentada por profissionais experientes e qualificados. Ver no Anexo C como realizar uma revisão bibliográfica dos dados existentes.

É recomendado que o plano de gerenciamento de risco identifique aspectos da avaliação biológica que requeiram competências técnicas específicas, e o plano deve identificar a (s) pessoa (s) responsável (eis) pela avaliação da segurança biológica. O programa de avaliação deve incluir decisões informadas e documentadas que avaliem as vantagens/desvantagens e a relevância.

Por exemplo, as das características físicas e químicas dos vários materiais constituintes. Onde essa informação já estiver documentada dentro do gerenciamento de risco para o produto, ela pode ser incluída como referência. Avaliar qualquer histórico de uso clínico ou dados de exposição a humanos, de quaisquer dados toxicológicos e outros de segurança biológica existentes do produto e materiais constituintes, produtos de decomposição química e metabólitos e de procedimentos de ensaios.

A avaliação pode incluir tanto um estudo de experiência clínica e pré-clínica relevante, quanto um ensaio real. Tal avaliação pode resultar na conclusão de que nenhum ensaio é necessário se o material tiver um histórico de uso seguro demonstrável em uma função específica e forma física equivalente à do produto em projeto.

Na seleção de materiais a serem utilizados na fabricação do produto, a primeira consideração deve ser a adequação ao propósito com relação às características e propriedades do material, que incluem propriedades químicas, toxicológicas, físicas, elétricas, morfológicas e mecânicas. Os seguintes pontos devem ser considerados pela sua importância na avaliação biológica total do produto: material (is) de fabricação; aditivos, contaminantes de processo e resíduos previstos (ver ISO 10993-7 para resíduos de óxido de etileno); substâncias lixiviáveis (ver ISO 10993-17); produtos de degradação (ver ISO 10993-9 para princípios gerais e ISO 10993-13, ISO 10993-14 e NBR ISO 10993-15 para produtos de degradação de polímeros, cerâmicos e metais, respectivamente); outros componentes e suas interações no produto final; desempenho e características do produto final; as características físicas do produto final, incluindo mas não se limitando à porosidade, tamanho de partícula, forma e morfologia da superfície.

A identificação dos constituintes químicos do material e a consideração da caracterização química (ver ISO 10993-18) devem preceder qualquer ensaio biológico (ver figura abaixo). Os efeitos físicos do produto devem ser considerados se eles impactarem a biocompatibilidade (ver ISO/TS 10993-19). Para produtos implantáveis, além dos efeitos sistêmicos, é recomendado que os efeitos locais também sejam considerados para a avaliação de risco.

A escolha dos ensaios e dos dados requeridos em uma avaliação biológica, e suas interpretações devem levar em consideração a composição química dos materiais, incluindo as condições de exposição, assim como a natureza, grau, frequência e duração da exposição do produto para a saúde ou de seus constituintes no corpo, permitindo a categorização dos produtos para facilitar a seleção de ensaios apropriados (ver Seção 5). O rigor necessário na avaliação biológica é, principalmente, determinado pela natureza, grau, duração e frequência da exposição e pelos perigos identificados para o material.

Todos os possíveis perigos biológicos conhecidos devem ser considerados para cada material e produto final, mas isto não implica que ensaios para todos os possíveis perigos sejam necessários ou viáveis (ver Seções 5 e 6). Os resultados dos ensaios não podem garantir a isenção de potenciais perigos biológicos, então investigações biológicas devem ser seguidas de observações cautelosas para reações adversas inesperadas ou eventos em humanos durante o uso clínico do produto.

A faixa de perigos biológicos possíveis é ampla e pode incluir efeitos a curto prazo, como toxicidade aguda, irritação dérmica, ocular e das superfícies de mucosas, hemólise e trombogenicidade, bem como a longo prazo ou efeitos tóxicos específicos, tais como efeitos tóxicos subcrônicos e crônicos, sensibilização, alergia, genotoxicidade, carcinogenicidade (tumorigenicidade) e efeitos sobre a reprodução, incluindo teratogenicidade.

(Clique nas figuras para uma melhor visualização)

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A seleção de quaisquer ensaios in vitro ou in vivo deve ser baseada em aplicações do uso final. Todos os ensaios devem ser conduzidos conforme as melhores práticas reconhecidas, atuais/válidas, como, por exemplo, Boas Práticas de Laboratório (BPL) ou NBR ISO/IEC 17025, onde aplicável, e os dados devem ser avaliados por profissionais competentes e experientes. Os métodos de ensaio in vitro, quando disponíveis, devidamente validados, reprodutíveis e confiáveis, devem ser considerados preferíveis aos ensaios in vivo. Sempre que possível, recomenda-se que a triagem in vitro seja conduzida antes que os ensaios in vivo sejam iniciados.

Os dados dos ensaios, completos até o ponto em que uma análise independente poderia ser realizada, devem ser retidos. Os materiais ou produto final devem ser reavaliados caso ocorra algum dos seguintes fatos: qualquer mudança na origem ou na especificação dos materiais utilizados na fabricação do produto; qualquer mudança na formulação, processamento, embalagem primária ou esterilização do produto; qualquer mudança nas instruções do fabricante ou expectativas com respeito à armazenagem, por exemplo, mudanças no tempo de prateleira e/ou transporte; qualquer mudança no uso pretendido do produto; qualquer evidência de que o produto possa produzir efeitos adversos quando utilizado em humanos.

A avaliação biológica deve levar em consideração a natureza e a mobilidade dos constituintes químicos nos materiais utilizados para fabricar o produto e outras informações, outros ensaios não clínicos, estudos clínicos e experiências pós-comercialização para uma avaliação total. Os produtos para a saúde devem ser categorizados de acordo com a natureza e duração do contato corpóreo, conforme descrito em 5.2 e 5.3. A categorização dos produtos para a saúde facilita a identificação de conjuntos de dados apropriados (ver Anexo A).

A avaliação de qualquer produto que não se enquadre em uma das categorias descritas deve seguir os princípios gerais contidos nesta parte 1. Certos produtos podem enquadrar-se em mais de uma categoria e, nesse caso, a avaliação apropriada para cada categoria deve ser realizada. Os produtos de contato com a superfície incluem produtos para a saúde em contato com o especificado abaixo.

Com a pele, produtos que tenham contato apenas com superfícies de pele intactas. Exemplos: eletrodos, próteses externas, fitas de fixação, bandagens de compressão e monitores de vários tipos. Com as membranas de mucosas, produtos que tenham contato com as membranas de mucosas intactas. Exemplos: lentes de contato, cateteres urinários, produtos intravaginais e intraintestinais (tubos estomacais, sigmoidoscópios, colonoscópios, gastroscópios), tubos endotraqueais, broncoscópios, algumas próteses dentárias, e produtos ortodônticos.

Com as superfícies comprometidas ou rompidas, os produtos que tenham contato com superfície corpórea rompida ou comprometida de outra forma. Exemplos: curativos ou produtos cicatrizantes e bandagens oclusivas para úlceras, queimaduras e tecidos em granulação. Os produtos de comunicação externa devem ser categorizados de acordo com o seu contato com alguns sítios de aplicação.

Com o fluxo sanguíneo, indireto, os produtos que tenham contato com o fluxo sanguíneo em um ponto e servem como um condutor para entrar no sistema vascular. Exemplos: equipos de administração de solução, de extensão, de transferência e de administração de sangue. Como o tecido/osso/dentina, os produtos que tenham contato com o tecido, osso ou sistemas polpa/dentina. Exemplos: laparoscópios, artroscópios, sistemas de drenagem, cimentos dentários, materiais de enchimento dentário e grampos cutâneos.

Com a circulação sanguínea, os produtos que tenham contato com a circulação sanguínea. Exemplo: cateteres intravasculares, eletrodos de marcapasso temporários, oxigenadores, tubo e acessórios de oxigenador extracorpóreo, dializadores, tubos e acessórios de diálise, hemoadsorventes e imunoadsorventes.

A tabela abaixo é uma estrutura para o desenvolvimento de um programa de avaliação e não é uma lista de verificação (ver Seção 6). Para produtos para a saúde específicos, diferentes conjuntos de ensaios podem ser necessários, incluindo tanto mais ou menos ensaios do que é indicado na tabela. Além da estrutura estabelecida na tabela, é recomendado que o seguinte seja considerado com base em uma avaliação de risco que leve em conta a natureza específica e a duração da exposição: a toxicidade crônica, carcinogenicidade, biodegradação, toxicocinética, imunotoxicidade, toxicidade reprodutiva/desenvolvimental ou outras toxicidades órgão-específicas.

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Os produtos implantáveis devem ser categorizados de acordo com o seu contato com alguns sítios de aplicação. Com o tecido/osso, os produtos em contato principalmente com o osso. Exemplos: pinos ortopédicos, placas, articulações de reposição, próteses ósseas, cimentos ósseos e produtos intraósseos.

Os produtos em contato, principalmente, com o tecido e fluido tecidual. Exemplos: marcapassos, produtos de suprimento de drogas, sensores e estimuladores neuromusculares, tendões de reposição, implantes de mama, laringes artificiais, implantes subperiosteais, grampos de ligação e produtos intrauterinos. Com o sangue, os produtos em contato principalmente com o sangue. Exemplos: eletrodos de marcapasso, fístula arteriovenosa artificial, válvulas cardíacas, enxertos vasculares, cateteres de administração interna de droga e produtos de assistência ventricular.

A NBR ISO 10993-12 de 08/2016 – Avaliação biológica de produtos para a saúde – Parte 12: Preparação de amostras e materiais de referência especifica requisitos e fornece orientação sobre os procedimentos a serem seguidos na preparação de amostras e seleção de materiais de referência para ensaios de produtos para a saúde em sistemas biológicos, em conformidade com uma ou mais partes da série ISO 10993. Especificamente, esta parte 12 trata de: seleção da amostra de ensaio; seleção das partes representativas de um produto; preparação da amostra de ensaio; controles experimentais; seleção e requisitos para materiais de referência; e preparação dos extratos. Não é aplicável às células vivas, mas pode ser relevante para os materiais ou componentes de produtos combinados contendo células vivas.

Esta Parte 12 especifica os métodos de preparação de amostras e fornece requisitos e orientação para a seleção de materiais de referência na avaliação biológica de produtos para a saúde. É importante que os métodos de preparação de amostras sejam apropriados tanto para os métodos de avaliação biológica quanto para os materiais sendo avaliados.

Cada método de ensaio biológico requer a seleção de materiais, extração de solventes e condições. Esta Parte 12 tem como base, sempre que possível, especificações, regulamentações e normas existentes. Ela é periodicamente analisada criticamente e revisada.

Quando da identificação de perigos e estimativa de riscos em relação a produtos para a saúde, os perigos que decorrem de alterações, ou de controle insuficiente dos processos de fabricação, devem ser considerados no projeto e preparação de amostras para ensaio, como descrito na NBR ISO 14971. Deve-se prestar atenção particular aos resíduos, por exemplo, elementos-traço, agentes de limpeza e desinfecção, dos processos de manufatura.

A ISO 10993 descreve vários sistemas de ensaios biológicos diferentes. Portanto, as partes individuais devem ser consultadas para verificar se estes são adequados para sistemas-teste específicos. Os controles experimentais devem ser empregados nas avaliações biológicas para validar o procedimento de ensaio e/ou comparar os resultados entre materiais.

Dependendo do ensaio biológico, controles negativos, brancos e/ou controles positivos devem ser utilizados, conforme for apropriado para o ensaio. O mesmo tipo de controle pode ser aplicável a ensaios diferentes e pode permitir a referência cruzada com outros materiais e métodos de ensaio estabelecidos.

Orientação adicional para a seleção dos controles experimentais é fornecida no Anexo A. O uso de controles positivos para ensaios in vivo pode ser afetado pela regulamentação de bem-estar animal.

A qualificação de um MR é um procedimento que estabelece o valor numérico ou qualitativo da resposta biológica do material sob condições específicas de ensaio, assegurando reprodutibilidade da resposta dentro e/ou entre laboratórios. O intervalo de respostas biológicas associadas ao material deve ser estabelecido por ensaios laboratoriais. Ver também o ABNT ISO Guia 34.

Os fornecedores dos MR devem certificar os materiais. O fornecedor determina a extensão das caracterizações química e física que são realizadas. Os laboratórios individuais que utilizam os MR devem identificar a caracterização biológica necessária para qualificar um MR para um ensaio ou procedimento específico.

Os materiais disponíveis comercialmente podem ser usados como MR, desde que sejam certificados e qualificados. A certificação de um MR é um procedimento que estabelece valores numéricos ou qualitativos da resposta biológica do material sob condições de ensaio específicas. Este processo serve para validar o ensaio do material para uma resposta particular e resulta na emissão de um certificado.

A resposta biológica do material deve ser estabelecida por ensaios interlaboratoriais. Os MR ou MRC devem ser utilizados em ensaios biológicos como materiais de controle para demonstrar a adequabilidade de um procedimento em apresentar uma resposta reprodutível, ou seja, positiva e/ou negativa. Qualquer material utilizado desta forma deve ser caracterizado para cada procedimento de ensaio biológico no qual o uso do material é desejado.

Um material caracterizado e depois certificado para um método de ensaio ou resposta de referência, por exemplo, hipersensibilidade tipo tardia, não pode ser utilizado como um MR para outro, por exemplo, citotoxicidade, sem validação adicional. O uso de um MR facilitará a comparabilidade da resposta entre laboratórios e auxiliará na avaliação da reprodutibilidade do desempenho do ensaio dentro de laboratórios individuais.

Para comparação da resposta biológica, é desejável utilizar os MR que tenham um intervalo de respostas, por exemplo, mínima, intermediária ou severa. Os MR utilizados como controles experimentais devem atender aos procedimentos estabelecidos de garantia da qualidade do fabricante e do laboratório de ensaio. Eles devem ser identificados quanto à fonte, fabricante, grau e tipo. Os MR são processados como descrito na Seção 8.

Quando os MR forem utilizados como controles experimentais, devem estar na mesma classe de material que a amostra de ensaio, isto é, polímero, cerâmica, metal, coloide etc. Entretanto, as substâncias químicas puras podem ser utilizadas como controles experimentais em procedimentos de ensaio com base mecânica, como, por exemplo, ensaios de genotoxicidade e imuno-hipersensibilidade tipo tardia.

Os ensaios devem ser realizados no produto final, ou em amostras representativas dos produtos finais, ou em materiais processados da mesma maneira que o produto final (ver NBR ISO 10993-1), ou em extratos apropriados de qualquer um dos anteriores. A escolha da amostra de ensaio deve ser justificada. Nos casos de materiais que são curados in situ, podem ser necessárias amostras de ensaio diferentes, representativas do material curado para comparação com o estado não curado do material.

O mesmo procedimento de seleção do material de ensaio se aplica quando um extrato é requerido. As amostras de ensaio e os MR devem ser manipulados de forma a prevenir contaminações. Quaisquer resíduos dos processos de fabricação devem ser considerados constituintes do produto, porção do produto e seus componentes.

Para orientação adicional sobre o preparo, ver Anexo B. As amostras de ensaio de produtos esterilizados e os MR devem ser manipulados assepticamente, quando for apropriado para o procedimento de ensaio. As amostras de ensaio de um produto que é normalmente fornecido não estéril, mas que requeira esterilização prévia ao uso, devem ser esterilizadas pelo método recomendado pelo fabricante e manipuladas assepticamente, quando for apropriado para o procedimento de ensaio.

Se as amostras de ensaio forem limpas antes da esterilização, a influência do processo e do agente de limpeza deve ser considerada na seleção e manipulação da amostra de ensaio. As amostras de ensaio de produtos que não requeiram ser estéreis no uso, devem ser utilizadas conforme fornecidas e manipuladas assepticamente ao longo da sua preparação.

Se forem requeridas amostras estéreis para um procedimento de ensaio, por exemplo, para o ensaio de citotoxicidade, o efeito dos processos de esterilização ou reesterilização sobre a amostra de ensaio e sobre o MR deve ser considerado. Quando as amostras de ensaio e os MR precisarem ser cortados em pedaços, deve ser considerada a influência das superfícies não expostas previamente, por exemplo, lumens ou superfícies cortadas.

As ferramentas utilizadas para cortar os produtos para a saúde em porções representativas para ensaio devem ser limpas entre os usos para evitar contaminação. Se um produto não puder ser ensaiado como um todo, cada material individual no produto final deve ser proporcionalmente representado na amostra de ensaio.

A amostra de ensaio de produtos com superfícies revestidas deve incluir tanto o material de revestimento quanto o substrato, mesmo se o substrato não tiver nenhum contato com o tecido. A amostra de ensaio deve incluir uma porção representativa do conjunto e/ou do selo, se adesivos, selos de radiofrequência (RF) ou selos de solvente forem utilizados na fabricação de uma porção do produto que entre em contato com o paciente.

Os materiais compostos devem ser ensaiados como materiais acabados. Quando diferentes materiais estiverem presentes em um único produto, o potencial para sinergias e interações deve ser considerado na escolha da amostra de ensaio. A amostra de ensaio deve ser escolhida de forma a maximizar a exposição do sistema-teste aos componentes de um produto que seja reconhecido por ter potencial para uma resposta biológica.

A NBR ISO 10993-15 de 10/2005 – Avaliação biológica de produtos para saúde – Parte 15: Identificação e quantificação de produtos de degradação de metais e ligas fornece orientações sobre os requisitos gerais para projeto de ensaios para identificação e quantificação de produtos de degradação oriundos de produtos para saúde metálicos acabados ou amostras acabadas e prontas para uso clínico de materiais correspondentes. Aplica-se apenas àqueles produtos de degradação gerados por alterações químicas do produto metálico acabado em um ensaio de degradação acelerada in vitro. Em função da natureza acelerada desses ensaios, seus resultados podem não refletir o comportamento do implante ou material quando no corpo. As metodologias químicas descritas constituem um meio de gerar produtos de degradação para futuras avaliações.

Pode-se dizer que um dos potenciais riscos à saúde, resultante de produtos para saúde, pode ser devido às interações de seus produtos de degradação eletroquimicamente induzida com o sistema biológico. Consequentemente, a avaliação de potenciais produtos de degradação a partir de materiais metálicos por métodos apropriados para ensaio do comportamento eletroquímico deste materiais é uma etapa necessária no ensaio de desempenho biológico de materiais.

O meio orgânico contém cátions de sódio, potássio, cálcio e magnésio e ânions de cloretos, bicarbonato, fosfato e ácidos orgânicos geralmente em concentrações entre 2 x 10-3 mol e 150 x 10-3 mol. Uma variedade de moléculas orgânicas, tais como proteínas, enzimas e lipoproteínas, está também presente, mas suas concentrações podem variar numa grande extensão. Os primeiros estudos assumiram que as moléculas orgânicas não exercem uma influência significante sobre a degradação dos implantes metálicos, mas novas investigações indicam que a interação implante-proteína seja considerada.

Dependendo de um produto ou aplicação particular, pode ser necessário também considerar a alteração do pH do meio de ensaio. Em tais meios biológicos, os materiais metálicos podem ser submetidos a uma certa degradação e os diferentes produtos de degradação podem interagir de diferentes formas com o sistema biológico. Consequentemente, a identificação e a quantificação destes produtos de degradação são uma importante etapa na avaliação do desempenho biológico dos produtos para a saúde.

Para identificar e quantificar produtos de degradação de metais e ligas em produtos para a saúde, é descrita uma combinação de dois procedimentos. A escolha do procedimento de ensaio deve ser justificada segundo a função do produto. O primeiro procedimento descrito é uma combinação de um ensaio potenciodinâmico e um ensaio potenciostático. O segundo procedimento descrito é um ensaio de imersão.

O ensaio potenciodinâmico é aquele usado para determinar o comportamento eletroquímico geral do material sob investigação e para se determinar certos pontos específicos (Ea e Ep) na curva de diferença de potencial X densidade de corrente. O ensaio de imersão é usado para degradar quimicamente o material de ensaio, a fim de gerar produtos de degradação para análise.

Caso haja possibilidade de perda de revestimento de um substrato metálico devido à degradação, os potenciais produtos de degradação do substrato material devem ser considerados, assim como o próprio revestimento em si. Além disso, se um substrato metálico revestido por material não-metálico tiver que ser ensaiado, os requisitos da ISO 10993-13 e/ou ISO 10993-14 devem ser considerados, a fim de se determinarem os potenciais produtos de degradação do revestimento.

Os produtos de degradação identificados e quantificados formam a base para a avaliação da resposta biológica e, se apropriado, para estudos toxicocinéticos, em conformidade com a ISO 10993-16. As taxas de reações de degradação eletroquímica são sensíveis a pequenas variações nas condições de ensaio, instrumentação, condições da amostra e preparação de amostra. Assim, o ensaio de degradação eletroquímica deve ser conduzido em um laboratório devidamente equipado, por pessoal qualificado e experiente.

Isso inclui a manutenção e a calibração apropriadas dos equipamentos de ensaio. Os métodos e as condições de operação do equipamento também devem ser validados. O atendimento de condições de ensaio eletroquímico quanto à estabilidade, tempo de aquecimento etc. pode ser demonstrado por conformidade. A composição geral do (s) material (is) a ser (em) ensaiado (s) deve ser documentada.

A solução de ensaio (eletrólito) a ser usada deve ser apropriada para o uso pretendido do produto para a saúde em questão. Todos os produtos químicos devem ser de grau analítico e dissolvidos em água de grau 2, em conformidade com a ISO 3696. A primeira opção de eletrólito deve ser uma solução aquosa isotônica a 0,9% de cloreto de sódio. Outros eletrólitos podem ser usados, tais como saliva ou plasma artificiais. Exemplos de composições alternativas são dados no anexo C.

No relatório de ensaio, a opção do eletrólito deve ser justificada. O pH do eletrólito deve ser especificado, caso não seja a solução aquosa a 0,9% de cloreto de sódio. A sensibilidade do ensaio de degradação química está relacionada à variação na composição do material, ao processamento do material e aos procedimentos de acabamento superficial.

O procedimento de amostragem, o formato da amostra e a preparação da superfície constituem aspectos críticos. As amostras precisam ser representativas dos produtos acabados. Para cada um dos ensaios químicos, pelo menos duas amostras de ensaio devem ser preparadas, segundo as especificações da NBR ISO 10993-12. Se forem verificados desvios substanciais nos resultados dos ensaio, as razões para os desvios deverão ser determinadas, e mais amostras devem ser submetidas a ensaio.

Se a amostra metálica tiver propriedades anisotrópicas devido às condições de fabricação, recomenda-se que ensaios envolvendo exposições únicas de superfícies incluam amostras obtidas de cortes paralelos às direções longitudinal e transversal de fabricação. As amostras-padrão, de barras de seção retangular ou circular, ou chapas planas, ou de uma única superfície livre, podem ser usadas para ensaio de degradação, se preparadas de maneira comparável à do produto para a saúde em estudo.

As amostras dos componentes do dispositivo real podem ter qualquer formato ou condição, contudo o ensaio deve ser conduzido sob condições bem controladas, que devem ser relatadas. A área de superfície da amostra exposta ao eletrólito deve ser determinada com uma exatidão superior a 10% da área geométrica total, de modo a garantir uma exatidão e determinação reprodutível das taxas de degradação.

Uma vez que a condição da superfície de um material pode afetar seu comportamento eletroquímico, a condição de superfície da amostra de ensaio deve ser idêntica à do produto para a saúde acabado e deve ser descrita no relatório de ensaio. Para a comparação dos resultados de ensaios de diferentes materiais, as condições da superfície das amostras de ensaio devem ser as mesmas.



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